我因為停經症狀很不舒服，我該使用賀爾蒙嗎?

蔡妮瑾 醫師 整理

停經 (menopause)：指連續一年或以上都沒有月經，並常有更年期症候群; 實驗室檢查血中濾泡激素（FSH）大於 25 IU/L。

臨床案例: (取自新英格蘭期刊N Engl J Med 2020)

一名健康的53歲體重正常、更年期的婦女。她已經有8個月的更年期症狀，包括熱潮紅加劇，夜間盜汗，失眠，疲憊。已經影響了她的工作! 她媽媽在75歲時患乳癌。而她最近的乳房X光檢查結果無異常。患者聽說荷爾蒙療法可能有害，但又擔心無法工作。醫師如何建議該患者？

答案就是:
可補充荷爾蒙至約60歲 (停經後10年)，並定期接受乳房X光檢查!

在台灣，65歲之前是有健保給付的喔。

<補充資料>
FDA 批准之適應症
● 血管舒張症狀 (VMS)：荷爾蒙治療建議作為受血管舒縮症狀困擾且沒有禁忌症女性的第一線治療（Level I)
● 預防骨質流失：荷爾蒙治療可作為預防停經後婦女骨質流失和骨折的主要方法，主要針對小於 60 歲的女性或停經 10 年內的女性。針對骨質流失的藥物也是選擇；兩種治療都有潛在益處及風險（Level I）
● 雌激素低下 (Hypoestrogenism)：對於性腺機能減退、卵巢早期衰退 (POI) 或過早停經引起的雌激素低下且無禁忌症之女性，建議至少使用荷爾蒙療法直至更年期的中位數年齡（50歲）。 （Level II）
● 更年期泌尿生殖症候群 / 外陰陰道萎縮：當存在單純因停經所引起之泌尿生殖系統症狀時，推薦低劑量陰道雌激素作為第一線藥物治療。 （Level I）

子宮內膜保護
● 對於仍有子宮的女性，使用全身性雌激素時子宮內膜保護需要使用足夠劑量和持續時間的黃體素或合併使用 CEE 與 bazedoxifene。 ( Level I）
● 對低劑量陰道雌激素治療，不建議使用黃體素，但如果出現陰道出血，基於安全性數據的極限，應對子宮內膜進行適當評估。 （Level I）

了解更多:

1. 台灣更年期醫學會 治療指引
2. Hormone Therapy for Postmenopausal Women
   N Engl J Med 2020; 382:446-455
   DOI: 10.1056/NEJMcp1714787

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多囊性卵巢

根據2023國際指引修訂

update: May 27, 2025

作者: 蔡妮瑾醫師 提示

多囊性卵巢症候群的女孩，大部分都有很多的卵泡，但是因為內分泌失調的關係，常常沒有把卵排出來。卵沒有排出來就永遠遇不到Mr. Right!!

第一線的治療其實是: 減重，健康的生活方式。不過減重真的不是那麼容易，我急著想要有好消息，還有沒有其他的辦法呢?

於是，第二線治療就是使用口服排卵藥喔。目前通行的排卵藥有兩種: Clomiphene(可洛米芬) and Letrozole(復乳納或雷卓洛)，通常在月經來的第三~五天開始吃藥連吃五天，然後再抓時間行房。也可以搭配血糖藥Metformin來協助降低胰島素阻抗與促進排卵。

如果想進一步行人工受孕(把先生的精蟲洗滌處理好，算好時間送進去子宮內)，要小心多胞胎的可能性~

當然，接下來就是試管嬰兒囉。因為多囊性卵巢症候群做試管嬰兒的也不在少數。通常進入療程後，要考慮或特別注意的有:

• 卵巢反應可能大爆發: 所有的小卵泡都被喚醒了! 於是，卵巢過度刺激(OHSS)比較容易發生。因此要避免OHSS的發生，在破卵時就要注意選擇針劑與劑量，破卵當天的抽血數值也需要參考。另外，多數可能需要先將胚胎們冷凍起來，待體內激素風暴過去，再植入會比較安全。
• 有些人雖然取了很多顆的卵，但卵成熟度不夠或品質不佳，導致胚胎形成率較差。希望大家不要因此而覺得失望，回到第一點的提醒: 調整生活方式以及規律運動來盼改善喔!

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參考資料:

Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and

Management of Polycystic Ovary Syndrome. Human Reproduction, 2023, 38(9), 1655–1679

https://doi.org/10.1093/humrep/dead156

不孕的原因有哪些呢?

蔡妮瑾 醫師 整理

不孕症的原因太多了，建議還是諮詢專科醫師，在這裡，我先簡單跟大家提示一下，以及提醒大家應該要注意的地方。

1.      男性部分: 只要大約禁慾3天，驗個精蟲就可大略知道有無問題囉~

2.      女性部分:

(1)   年紀: 卵子品質取決於年紀，建議大家可以提早規劃生小孩時程，對於有卵巢早衰家族史的女孩，或可先將卵子冰存起來。

(2)   排卵障礙: 卵子儲量如果充足，還需要定期排出卵子來才行。通常在多囊性卵巢體質的女孩身上，可能有此問題。可自我檢視是否每個月月事都有規則? 排卵試紙是否有呈現陽性?

(3)   輸卵管是否暢通: 一般來說，輸卵管只要有一邊通暢即可。在有子宮內膜異位症病史，骨盆腔發炎病史或有腹腔手術病史的女孩較容易有輸卵管阻塞問題。通常在月經乾淨排卵之前可以做個輸卵管攝影來評估。

(4)   子宮腔是否有息肉/肌瘤或者沾黏? 若有息肉/肌瘤有時會以月經量多來表現;若是子宮腔內沾黏，常以月經量少來表現。

(5)   子宮頸是否有狹窄? 子宮頸和子宮腔可藉由子宮鏡(可不需麻醉，門診檢查)來判斷。

(6)   行房相關: 夫妻行房是否有問題? 是否是遠距離夫妻?

以上，通常檢查 包括: 抽血 超音波 輸卵管攝影(若需要) 子宮鏡(若需要)。

希望大家都可以找到原因，對症治療。

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關於人工授精(IUI)的一些眉角

蔡妮瑾 醫師 提示

34歲的Kristi(化名)結婚至今已二年都沒有懷孕。因為先生的工作關係，兩人分隔兩地。本身月經不是很規則，但並沒有經痛或經血過多的問題。她的輸卵管檢查也是通暢的。

她來到診間，詢問是否可以借助人工授精來幫助懷孕。

首先，我們需要知道可以實行IUI的先決條件:

• 須有婚姻關係
• 至少一邊輸卵管是通暢的
• 可以接受多胞胎

太太的部分可能需要每天施打一些低劑量的排卵針，並依照指示時間回診照超音波看卵泡成長情形。待最佳時機將處理(洗滌過)的先生精蟲經導管注回子宮，療程約2個禮拜。

正常的精子可以在雌性生殖道中存活並保持卵子受精能力至少3天，但是卵母細胞在釋放後只能成功受精12-24小時。注入精子的時間將根據排卵的時間做決定。

一般可預期排卵發生在基礎體溫（BBT）的周期中期上升的前一天或首次檢測到尿LH升高後的14–26小時。抓排卵方法包括監測尿液中的LH值，大約在預期排卵前3天開始測，在檢測到LH後的隔天進行授精。當通過注射外源性hCG(排卵針)觸發排卵時，通常最好在約34-40小時後進行IUI。

IUI之後，保持愉快的心情，約莫2個星期之後，期待有好消息囉~

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醫師，我需要接受X染色體脆折症的篩檢嗎?

整理: 蔡妮瑾 醫師

很多人在產檢時會遇到這個自費項目，也不清楚是否應該篩檢，在這裡就直接先講結論。

哪些人建議接受fragile X 的篩檢呢? (主要是針對是否有家族史)

• 具有X染色體脆折症家族史（已確認為FMR1基因的準突變或完全突變型）
• 家族中有病因不明的智力障礙或自閉症。
• 年輕女性但卻不明原因卵巢功能不佳，或是家族中的女性有卵巢早衰的情形（女性在40歲之前即更年期）
• 家族中有患有不明原因的遲發性（通常在50歲之後）震顫或運動失調。

換句話說，若沒有以上的家族史或情況，不建議例行檢查這個項目。

Fragile X 的病理機轉 

X染色體脆折症是一個基因遺傳疾病。主要是由於X染色體中Xq27.3位置，FMR1基因中CGG重複序列數目的增加引起的； 因為FMR1基因內的缺失或點突變僅佔病例的1％。 CGG重複序列擴增至少55次以上即可使FMR1甲基化，它的甲基化讓X染色體在顯微鏡下看起來是脆裂的， 因而得名。從而導致轉錄受損和下游蛋白(FMRP) 生成減少，對產前和產後寶寶大腦發育產生不利影響。

隨著重複序列的增加，基因的穩定性降低，導致下一代發生FMR1區重複序列的進一步增加（如下所述）。 美國醫學遺傳學會(ACMG)依據FMR1 基因中CGG的重複次數，定義出「正常型 Normal」、「中間型 Intermediate」、「準突變型Premutation」及「完全突變型Full mutation」。

Fragile X 的分型

「正常型」和「中間型」不會有臨床症狀，而「準突變型Premutation」稱之為帶因者，「完全突變型Full mutation」即為患者。

●Normal 正常型– 5 to 44 CGG repeats
●Intermediate expansion (or Gray zone) 中間型 – 45 to 54 CGG repeats
●Premutation 準突變型 – 55 to 200 CGG repeats
●Full mutation 完全突變型 – >200 CGG repeats


產前篩檢目的是抓出55-200 CGG 重複的這個族群(篩出帶因者)，因為下一代演變成全突變的機率高。也就是一個可能在懷孕當下不知道自己是染色體脆折症帶原的媽媽，可以透過此篩檢來了解自己是否是帶因者。

並不建議男性來篩檢脆折症。一來，因為他們的兒子不會繼承其X染色體; 二來，如果爸爸是帶因者，他們的女兒也不會比其更糟糕，因為 CGG並不會在精子中發生擴張，甚至有一些文獻表示，從父親傳給女兒時，預突變會變小。

媽媽所擁有的CGG重複次數愈多，其後代變成全突變型的患者機率愈高。(如圖)

此外，AGG三核苷酸散佈的頻率也是預測是否會擴展至完全突變的一個因素。簡單來說，AGG是CGG擴增的減速板。散佈在基因可變區中的AGG充當該區的穩定劑；因此，較少的AGG散佈會使該區域不穩定，並增加了擴展的可能性。 可以進行AGG三核苷酸基因分型來輔助諮詢。

關於非侵入性產前檢測NIPT

通過分析母體血液樣本中的cell-free DNA來確定擴增區域的確切大小目前是不可靠的。 但隨著對NIPT方法的改變，將來這可能成為可能。

關於著床前基因篩檢(PGD)

婦女為帶因者或全突變的夫婦可以進行植入前基因檢驗（PGD）。但這種情況下的PGD面臨許多技術挑戰。其一因為患者的卵巢功能可能不佳，所產生的可以切片囊胚隨之減少。再者因為僅來自少量細胞的PCR擴增非常困難 (可能不包含足夠的DNA)。


參考資料

1. 最常見的家族遺傳智能障礙X染色體脆折症 台灣醫界第58卷第10期
2. Prenatal screening and diagnosis for fragile X syndrome (uptodate)

非侵入性著床前胚胎染色體檢查(Non-invasive preimplantation genetic testing)的進展

刊載於2019年3月生殖醫學會會訊
高雄長庚婦產部生殖醫學科 蘇意茹胚胎師 / 蔡妮瑾醫師 整理

著床前胚胎染色體檢查的進展一日千里。切片與檢測方式平台也不斷進步。從Fluorescence in situ hybridization (FISH)、Array comparative genomic hybridization (aCGH)、Single-nucleotide polymorphism (SNP) arrays 到近年來的主流次世代定序Next-generation sequencing (NGS)，生物分子技術的發展在此領域佔有非常重要的地位。

胚胎通常在compaction 之後會分化成inner-cell mass (ICM) 及trophectoderm (TE) 兩種細胞層( 囊胚階段)，中央充滿液體的腔室稱為囊胚腔。隨著胚胎發育，blastocoel fluid (BF) 累積，zona pellucid (ZP) 漸漸變薄，胚胎開始hatching 準備著床，ICM 將會發育成為胎兒的部位，而TE 則是形成胎盤。關於著床前胚胎染色體檢查目前仍以侵入性的TE 切片加上次世代定序為檢測主流。然而胚胎細胞的切片檢查，對發育中的胚胎具有侵襲性；對其後代是否有潛在的長期危害也有待商榷[1]。

曾有文獻報導：經PGS 產出的後代在18 個月大時精細運動、姿勢、和肌肉張力方面有輕度異常[2]。但在一篇多中心追蹤IVF 新生兒的評估文獻表示，與PGS / PGD 相關的產科風險和新生兒不良預後，主要來自於父母雙方潛在的問題，而非PGS / PGD 這個程序[3]。

近年來發現BF 及培養液含有一些胚胎代謝產物及蛋白質，在2013 年的研究發現抽取BF 可偵測到Genomic DNA[4]，開啟了以胚胎培養液來做胚胎著床前基因篩檢的研究趨勢。傳統胚胎著床前基因篩檢需切取TE 4-6 個細胞，還要避免傷到ICM，技術門檻較高；相較於傳統的切片，取胚胎培養液或是BF 的侵入性較小、技術門檻較低，在現行常規的冷凍胚胎(Vetrification) 前有些實驗室就會做人工皺縮(artificial shrinkage) 令BF 流出，減少冷凍過程冷凍保護劑置換時間，恰好可以趁此步驟收取BF。

目前採檢游離 DNA (cell-free DNA) 的方式有很多[5-7]：(1) 用ICSI pipette 抽取BF 約0.01ul-1ul; (2) 將胚胎培養在15-25ul Culture medium 再利用Laser 將BF流出; (3)收集day3或day4-day5的胚胎培養液; (4) day3 將胚胎冰凍後解凍，再培養到day5 的培養液; (5) 囊胚冷凍解凍後再培養24 小時的培養液。取樣後偵測到informative DNA 訊號的差異度很大，從3.5%~85.7%[7]都有報導，其準確度仍有爭議。這些差異可能主要來自人類胚胎中已知的鑲嵌現象(mosaicism)，以及可能受到maternal contamination 的影響，其他像是培養液內含的HSA (Human serum albumin) 也可能有少量freeDNA 汙染。

Vera-Rodriguez et al. 在Human reproduction 發表了其研究結論：在胚胎培養液中存在cell-free DNA 能夠進行染色體診斷，儘管大多數情況下其結果與滋養外胚層切片分析結果不同 (67％ )。不一致的結果主要歸因於培養液中母體DNA 的百分比高，而胚胎本身DNA 量之中位數只有8％。從不一致的病例中，通過FISH 分析，發現91.7％的胚胎有鑲嵌的情況， 其中75 ％ 的染色體分析與滋養外胚層DNA 診斷一致， 而不是與cell-free DNA 結果相同[6]。

Kuznyetsov et al. 在PLoS One 亦有報導：胚胎DNA 量在47/47 NIPGS 樣品(28 個冷凍解凍和19 個新鮮培養樣品)中成功擴增；對於解凍胚胎，每個樣品染色體拷貝數的一致率在NIPGS 與TE 活檢之間相當；在新鮮胚胎中，從相同胚胎取得的NIPGS 與TE 樣品之整個染色體拷貝數的一致率為100％，且每個染色體的一致率為98.2％ (P> 0.05)。
因此其結論為胚胎培養液和的BF 的組合含有足夠的胚胎DNA，可用於全基因組擴增和準確的非整倍性篩選[5]。

結論

要增加non-invasive embryonic genetic screening 的準確度，除了注重檢體採集方法，盡量避免非胚胎DNA汙染，另外在DNA 收集方式、放大方式及後續DNA 分析平台都需要再進一步優化，才能確保其可行性。

參考文獻
1. Li P et al. Preimplantation Genetic Screening with Spent Culture Medium/Blastocoel Fluid for in Vitro Fertilization.Sci Rep 2018;8: 9275.
2. Middelburg KJ et al. Neurological condition of infants born after in vitro fertilization with preimplantation geneticscreening. Pediatr Res 2010;67: 430-434.
3. Bay B et al. Preimplantation genetic diagnosis: a national multicenter obstetric and neonatal follow-up study. Fertil Steril 2016;106: 1363-1369.e1361.
4. Simone Palini et al. Reprod Biomed Online. 2013 Jun;26(6):603-10.
5. Kuznyetsov V et al. Evaluation of a novel non-invasive preimplantation genetic screening approach. PLoS One2018;13: e0197262.

關於卵巢早衰的問與答—臨床處置與建議

刊載於台灣更年期醫學會第59期會訊

高雄長庚紀念醫院 婦產部生殖不孕內分泌科 蔡妮瑾 整理

目前這個疾病較適宜的描述?

Premature ovarian insufficiency, POI.

如何定義這個疾病?

卵巢早衰指在在40歲之前停經及伴有高起的FSH和較低的E2.
一般定義為至少四個月為寡經或無月經以及抽血FSH level > 25 IU/l (需間隔4周抽血，兩次以上可診斷)

POI有哪些造成的原因?我們需要查那些病因?

- 染色體檢測: Turner syndrome? 染色體脆折症fragile X? 是否存在有Y chromosome 的成分(若有會建議gonadectomy)?
- 對於POI原因不明或懷疑有免疫疾病的女性，應考慮檢查21OH-Ab（或者腎上腺皮質抗體（ACA））。將患有21OH-Ab / ACA陽性檢測的POI患者轉診給內分泌專家，以檢測腎上腺功能並排除艾迪生病(Addison’s disease)。
- 甲狀腺抗體（TPO-Ab）的檢查應在POI原因不明或懷疑有免疫疾病的女性中進行。對於TPO-Ab陽性檢測的患者，應每年測量促甲狀腺激素（TSH）。
- 目前沒有足夠的證據建議常規檢查POI女性是否患糖尿病。
- 雖然沒有證據表明吸煙和POI存在因果關係，但與早期停經有關。因此，應建議易患POI的女性戒菸。

對於POI女性的親屬有什麼影響？

應該為fragile X前突變婦女的親屬提供遺傳諮詢和檢測。

POI對預期壽命的影響是什麼？

未經治療的POI與預期壽命降低有關，主要是由於心血管疾病。應建議患有POI的女性通過不吸煙，定期運動和保持健康體重來降低心血管危險因素。

與POI相關的產科風險是什麼？

- 病患應該放心，特發性POI或大多數形式的化療後的自然懷孕沒有比一般人群有更高的產科或新生兒風險。
- 由於子宮功能不良，骨盆腔照射(pelvic irradiation)與產科風險增加有關，特別是在初經前發生暴露。Anthracycline化療和心臟照射與心衰竭有關，可能在懷孕期間有較多心臟方面的問題。
- 卵子捐贈是高風險，IUGR可能更常見於POI女性接受卵細胞捐贈妊娠。因此應該在適當的產科單位進行產檢。應鼓勵婦女及其伴侶向產檢醫師披露懷孕的起因為卵子受贈或自然懷孕或是經由人工生殖技術等。
- 產前非整倍性檢查(aneuploidy screening)應基於卵子捐贈者的年齡。
- 患有特納綜合徵的婦女懷孕產科和非產科併發症的風險很高，應在有心臟病專家參與的適當產科團隊進行診療。

POI對於骨骼健康的影響? 有甚麼建議?

- POI與骨質密度（BMD）降低有關。減少的BMD很可能與生命後期骨折風險增加有關，儘管尚未得到充分證實。
- 應保持健康的生活方式，包括負重運動，避免吸煙，維持正常體重，以優化骨骼健康。均衡飲食，需含有建議的鈣和維生素D攝入量。維生素D攝入不足和/或鈣攝入量不足，對BMD低的女性可能更有影響。建議使用雌激素替代物(賀爾蒙補充)來維持骨骼健康並預防骨質疏鬆症。口服避孕藥可能適合某些女性，但對BMD的影響不太有利。其他藥物治療，包括雙磷酸鹽類藥物，只應考慮骨質疏鬆症專家的建議。
- 與Ethinylestradio,EE相比(如COCP 中的雌激素)，雌二醇(estradiol)補充可能對BMD有更有益的影響，儘管數據有限。
- The bisphosphonates alendronate, etidronate and risedronate, the selective estrogen receptor modulator raloxifene(選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬) and the parathyroid hormone derivative teriparatide(甲狀旁腺激素衍生物)均可降低停經後骨質疏鬆症婦女椎骨骨折的風險（Stevenson等，2005）。通常建議接受抗骨質疏鬆症治療的患者每日可在補充劑量分別為0.5-1.0 g和400-800 IU的鈣和維生素D，因為大多數隨機對照試驗證據均基於給予鈣和維生素D補充劑。

POI對於心血管疾病的影響? 有甚麼建議?

- 許多研究表明，40歲以前患有自然POI的女性早發冠心病和CVD死亡率增加。
- 特納綜合徵患者主動脈縮窄和雙尖瓣主動脈瓣的患病率較高，因此感染性心內膜炎的風險較高，並且臨床上顯著的主動脈瓣狹窄或逆流(regurgitation)發生;他們患冠心病和腦血管疾病的機率也增加了一倍以上，主動脈擴張和破裂的風險也增加了。
- POI中的雌激素補充對血漿脂質，血壓，胰島素抵抗和內皮功能具有有益作用。迫切需要進行大規模的長期隨機前瞻性研究，以確定HRT的最佳途徑和方案。目前在缺乏長期隨機前瞻性數據的情況下，治療應根據選擇和風險因素進行個體化。
- 儘管缺乏縱向結果數據，但強烈建議POI女性早期啟動激素替代療法來控制未來心血管疾病的風險;它應該至少持續到自然停經的平均年齡。

POI對於性生活方面的影響? 有甚麼建議?

- 女性性行為可能會受到POI的影響，可能至少部分是由於情緒負擔，特別是由此造成的不孕症。我們應該謹慎地解釋關於POI性後果的研究結果。任何發現都不太可能適用於不同年齡組的婦女以及文化和經濟條件。女性的性自我決定能力將極大地影響他們與POI相關的性觀點。
- 常規詢問POI女性的性健康和性功能是建議的。

DOI：10.6651/TMS.201907_(59).04


References

1. Management of women with premature ovarian insufficiency. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. POI Guideline Development Group December 2015
2. Stevenson M, Jones ML, De Nigris E, Brewer N, Davis S, Oakley J. A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Health Technol Assess 2005;9: 1-160.