整理: 蔡妮瑾 醫師
哪些人建議接受fragile X 的篩檢呢? (主要是針對是否有家族史)
- 具有X染色體脆折症家族史（已確認為FMR1基因的準突變或完全突變型）
- 家族中有病因不明的智力障礙或自閉症。
- 年輕女性但卻不明原因卵巢功能不佳，或是家族中的女性有卵巢早衰的情形（女性在40歲之前即更年期）
- 家族中有患有不明原因的遲發性（通常在50歲之後）震顫或運動失調。
換句話說，若沒有以上的家族史或情況，不建議例行檢查這個項目。
Fragile X 的病理機轉
X染色體脆折症是一個基因遺傳疾病。主要是由於X染色體中Xq27.3位置，FMR1基因中CGG重複序列數目的增加引起的； 因為FMR1基因內的缺失或點突變僅佔病例的1％。 CGG重複序列擴增至少55次以上即可使FMR1甲基化，它的甲基化讓X染色體在顯微鏡下看起來是脆裂的， 因而得名。從而導致轉錄受損和下游蛋白(FMRP) 生成減少，對產前和產後寶寶大腦發育產生不利影響。
隨著重複序列的增加，基因的穩定性降低，導致下一代發生FMR1區重複序列的進一步增加（如下所述）。 美國醫學遺傳學會(ACMG)依據FMR1 基因中CGG的重複次數，定義出「正常型 Normal」、「中間型 Intermediate」、「準突變型Premutation」及「完全突變型Full mutation」。
Fragile X 的分型
「正常型」和「中間型」不會有臨床症狀，而「準突變型Premutation」稱之為帶因者，「完全突變型Full mutation」即為患者。
●Normal 正常型– 5 to 44 CGG repeats
●Intermediate expansion (or Gray zone) 中間型 – 45 to 54 CGG repeats
●Premutation 準突變型 – 55 to 200 CGG repeats
●Full mutation 完全突變型 – >200 CGG repeats
產前篩檢目的是抓出55-200 CGG 重複的這個族群(篩出帶因者)，因為下一代演變成全突變的機率高。也就是一個可能在懷孕當下不知道自己是染色體脆折症帶原的媽媽，可以透過此篩檢來了解自己是否是帶因者。
並不建議男性來篩檢脆折症。一來，因為他們的兒子不會繼承其X染色體; 二來，如果爸爸是帶因者，他們的女兒也不會比其更糟糕，因為 CGG並不會在精子中發生擴張，甚至有一些文獻表示，從父親傳給女兒時，預突變會變小。
媽媽所擁有的CGG重複次數愈多，其後代變成全突變型的患者機率愈高。(如圖)
此外，AGG三核苷酸散佈的頻率也是預測是否會擴展至完全突變的一個因素。簡單來說，AGG是CGG擴增的減速板。散佈在基因可變區中的AGG充當該區的穩定劑；因此，較少的AGG散佈會使該區域不穩定，並增加了擴展的可能性。 可以進行AGG三核苷酸基因分型來輔助諮詢。
關於非侵入性產前檢測NIPT
通過分析母體血液樣本中的cell-free DNA來確定擴增區域的確切大小目前是不可靠的。 但隨著對NIPT方法的改變，將來這可能成為可能。
關於著床前基因篩檢(PGD)
婦女為帶因者或全突變的夫婦可以進行植入前基因檢驗（PGD）。但這種情況下的PGD面臨許多技術挑戰。其一因為患者的卵巢功能可能不佳，所產生的可以切片囊胚隨之減少。再者因為僅來自少量細胞的PCR擴增非常困難 (可能不包含足夠的DNA)。
參考資料
- 最常見的家族遺傳智能障礙X染色體脆折症 台灣醫界第58卷第10期
- Prenatal screening and diagnosis for fragile X syndrome (uptodate)
